İstanbul'da rahat hareket etme olanağı kalmayan Mehmet Âkif, görevinden azledilmeden az önce oğlu Emin'i yanına alarak Anadolu’ya geçti. Sebil'ür-Reşad’ı Ankara’da çıkarması için Mustafa Kemâl Paşa'dan davet gelmişti. TBMM'nin açılışının ertesi günü olan 24 Nisan 1920 günü Ankara'ya vardı. Millî mücadeleye şair, hatip, seyyah, gazeteci, siyasetçi olarak katıldı. Ankara'ya varışından bir süre sonra ailesini de yanına aldırdı.

Ankara’ya geldiği günlerde, Mustafa Kemâl Paşa Konya vali vekiline telgraf göndererek Âkif’in Burdur milletvekili seçilmesini sağlamasını istemişti. Haziran ayında Burdur’dan, Temmuz ayında ise Biga’dan mebus seçildiği haberi meclise ulaştı. Âkif, Burdur mebusluğunu tercih etti. Böylece 1920-23 yılları arasında vekil olarak I. TBMM’de yer aldı. Meclis kayıtlarında adı
"Burdur milletvekili ve İslam şairi" olarak geçmektedir.

Ankara'ya varır varmaz ona verilen ilk görev, Konya Ayaklanması’nı önlemek için halka öğütler vermek üzere Konya’ya gitmekti, büyük gayretine rağmen Konya’da kesin bir sonuca ulaşamadı ve Kastamonu’ya geçti. Halkı düşmana direnişe teşvik için 1920 yılının Kasım ayında Kastamonu’daki Nasrullah Camisi'nde verdiği ateşli vaaz, Diyarbakır’da basıldı ve tüm vilayetlere ve cephelere dağıtıldı.

Âkif, Anadolu'ya geçerken Eşref Edip'e de arkasından gelmesini söylemişti. Eşref Edip, Sebil'ür-Reşad Dergisi'nin klişesini de alıp İstanbul'dan ayrıldı. Son olarak 6 Mayıs 1921 günü derginin 463. sayısını yayımlamışlardı. Âkif derginin 464-466. sayılarını Eşref Ediple beraber Kastamonu'da yayımladı, 464. sayı o kadar ilgi gördü ki birkaç kere basılıp Anadolu'ya ve askere dağıtıldı. 467. sayıdan itibaren yayıma Ankara'da devam ettiler. Derginin etkisi o kadar büyüktü ki, yaydığı yoğun duyguların hâkimiyetindeki Türk halkları etkilenmesinden korkan Rusya, gazetenin ülkeye girişini yasakladı

1921'de Ankara'da Taceddin Dergahı'na yerleşen Mehmet Âkif, Burdur milletvekili olarak meclisteki görevine devam etmekteydi. O dönemde Yunanlıların Ankara'ya ilerleyişi karşısında meclisi Kayseri'ye taşımak için hazırlık vardı. Bunun bir dağılmaya yol açacağını düşünen Mehmet Âkif, Ankara'da kalınmasını, Sakarya'da yeni bir savunma hattı kurulmasını önerdi; teklifi tartışılıp kabul edildi.
İstiklâl Marşı'nı yazması

Aynı dönemde Millî Eğitim Bakanı Hamdullah Suphi Bey'in ricası üzerine ulusal marş yarışmasına katılmaya karar verdi. Konulan 500liralık ödül nedeniyle başlangıçta katılmayı reddettiği bu yarışmaya, o güne kadar gönderilen şiirlerin hiç biri yeterli bulunmamıştı ve en güzel şiiri Mehmet Âkif'in yazacağı kanısı mecliste hâkimdi. Mehmet Âkif'in yarışmaya katılmayı kabul etmesi üzerine kimi şairler şiirlerini yarışmadan çektiler. Şairin orduya ithaf ettiği İstiklal Marşı, 17 Şubat günü Sırat-ı Müstakim ve Hâkimiyet-i Milliye'de yayımlandı. Hamdullah Suphi Bey tarafından mecliste okunup ayakta dinlendikten sonra 12 Mart 1921 Cumartesi günü saat 17:45'te ulusal marş olarak kabul edildi. Âkif, ödül olarak verilen 500lirayı Hilal-i Ahmer. bünyesinde, kadın ve çocuklara iş öğreten ve cepheye elbiese diken Dar’ül Mesai vakfına bağışladı
Mısır yılları ve Kur'an tefsiri

İstiklâl Madalyası ile ödüllendirilen Mehmet Âkif, 1923 yılında Ankara'dan İstanbul’a döndü. Abbas Halim Paşa'nın daveti üzerine kışı geçirmek için Mısır'a gitti. Gitmeden önce Kur'an'ı Türkçeye tercüme etmek için Diyanet İşleri ile anlaşma imzaladı. Kendisine teklif edilen bu görevi başlangıçta reddetmişti çünkü kendi eserlerini yazmak, milli mücadele destanını yaratmak istiyordu ancak bu çeviriyi yapabilecek tek adam olarak görüldüğünden kabul etmesi için çok yoğun ısrar vardı ve kabul etmek zorunda kaldı. Bir kaç sene yazları İstanbul'da, kışları Mısır'da geçirdi. (Türkiye'de gerçekleşen devrimleri kendi inançlarına ve ülküsüne aykırı gördüğü söylentileri vardır.) 1926 kışından sonra Mısır’dan dönmedi. Kahire yakınlarındaki Hilvan'a yerleşti. Burada adeta inzivaya çekilerek Kur'an tercümesi üzerinde çalışmayı sürdürdü ancak 6-7 sene üzerinde çalıştıktan sonra sonuçtan memnun kalmadı ve bu sorumluluktan kurtulmak istedi. Sonunda 1932’de mukaveleyi fesh etti. Diyanet İşleri Başkanlığı hem tercüme hem yorumlama işini Elmalılı Hamdi Efendi'ye verdi. Âkif, kendi yazdıklarını dostu Yozgatlı İhsan'a teslim etti ve ölür de gelmezse yakmasını nasihat etti. Mehmet Âkif, Mısır yıllarında Kuran çevirisinin yanı sıra Türkçe dersleri vermekle meşgul olmuştu. Kahire'deki “Câmi-ül Mısriyye" adlı üniversitede Türk Dili ve Edebiyatı dersleri verdi (1925-1936).
Yurda dönüşü ve vefatı

Siroz hastalığına tutulunca hava değişikliği iyi gelir düşüncesiyle önce Lübnan’a, sonra Antakya’ya gitti fakat Mısır’a hasta olarak döndü. 17 Haziran 1936’da tedavi için İstanbul’a döndü. 27 Aralık 1936 tarihinde İstanbul’da, Beyoğlu’ndaki Mısır Apartmanı’nda hayatını kaybetti. Edirnekapı Mezarlığı’na gömüldü. Cenazesine resmi bir katılım olmadı ancak büyük bir üniversiteli genç topluluk katıldı. Mezarı iki yıl sonra, üniversiteli gençler tarafından yaptırıldı; 1960’ta yol inşaatı nedeniyle kabri Edirnekapı Şehitliği'ne nakledildi. Mezarlıkta Süleyman Nazif ve arkadaşı Ahmet Naim Bey'in arasında yatmaktadır.