[AkGün]

Lokal anestezikler (LA’lar) Na+‘nin sodyum iyonoforlarin iyonik gozeneginden hucrelerin disindan icine tasinmasini onleyerek voltaja bagimli sodyum kanallarinin islevine secici olarak mudahale eder ve elektriksel durtuyu engeller. Bir elektrik impulsu uyarilabilir hucreye ulastiginda, sodyum kanali bir milisaniye ve yaklasIk 7000 Na+ gecisi icin acilir. Iyonoforlar Na+ ile gecirimsiz hale gelene kadar refrakter donem devam eder ve zar yeniden polarize olur. Boylelikle bolge III ve IV arasindaki intrasitoplazmik baglantinin aktivasyonundan kaynaklanan bir inaktivasyon asamasina girer.
Hucre zarinin disinda hareket eden tetrodotoksin ve saksitoksinin aksine, LA’lar gecici olarak Alan 3 ve 4’un alfa helislerine 6 sabitlenir, bu da voltaj sensorunu degistirir. Sodyum kanalini tikayan ve baslangictaki tikanmaya neden olan inaktivasyon kapisini kapatir ve dolayisiyla aksiyon potansiyelinin asamasi olusur. LA’lerin sodyum kanalinin ic kapisina ulasmasinin ve etki alanlarina ulasmasinin iki yolu vardir;


• Notr, lipofilik (hidrofobik, B) formlarindaki LA’lerin serbest formda lipid hucre membranina kolayca girdigi ve buradan hucre membraninin genislemesi ile sodyum kanallarinin kapanmasina katkida bulundugu varsayilmistir. Bu konumdan, LA’lar ayrica iyonize olduklari ve sodyumun ic kapisinda etkilesime girdikleri bolgeye (Alan 3 ve 4’un 6. Bolumu) ulasan yuklu formlarina (hidrofilik, BH+) donustukleri hucresel ic kisma da gecerler.
• Katyonik veya hidrofilik formlarindaki (BH+) LA’ler, acik olduklarinda sodyum kanallarindan hucre sitoplazmasina girerler ve sodyum kanalini kapatarak etki alanlarina ulasirlar. LA’lerin dinlenme fazi veya potansiyel esIk uzerinde hicbir etkisi yoktur, ancak refrakter donemi ve repolarizasyonu uzatabilirler.


LA’lerin Sodyum Kanalina Varis Yollari
Lokal Anezteziklerin (LA) Kimyasal Yapisi ve Etki MekanizmalariHidrofobik yol, LA’lerin hucre zarina kolayca nufuz eden notr (lipofilik) formlarinda gecisini ifade eder. Hucre zarina girdikten sonra LA (B) onu genisletir ve mekanik etki ile sodyum kanalini kapatir. Bu ayni notr LA formu hucreye nufuz eder, burada sodyum kanalinin ic kapisina kolayca ulasan ve alan 3 ve 4’un 6. segmentine baglanan bir H +, (BH + katyonik form) dahil edilerek protonize edilir, boylece hucrenin kapanmasini aktive eder. sodyum kanali. Semanin sag kisminda orneklenen hidrofilik yol, bir katyonik LA’nin (BH+) sodyum kanalindan nasil gectigini ve bu kanalda nasil sabitlendigini gosterir.


LA’lerin etkisini belirleyen diger bir faktor, module edilmis reseptor hipotezinin temeli olan durtu frekansidir; bu, bu ilaclarin, acik veya inaktif olduklarinda voltaja bagimli sodyum kanallarinin iyonik kapisi icindeki reseptore daha yakin baglandigini one surer. Yani depolarizasyon asamasinda, dinlenme durumunda olduklarinda ve bu sirada onlardan ayrildiklarini ifade eder. Lidokain gibi hizla baglanan ve ayrisan LA’ler bu fenomenden cok az etkilenir; bu durum, bupivakain, ropivakain veya etidokain gibi uyarim frekansi yuksek oldugunda yararlanan molekullerde gecerli degildir, cunku iyilesmek icin zaman vermez. dinlenme durumlari. Bu fenomen, bazi LA’lerin daha yuksek toksisitesini aciklamaktadir.
LA’lerin sodyum kanali icin afinitesi, farmakolojik etkilerini ve ayrica toksIk etkilerini belirleyen seydir. Voltaja bagli sodyum kanallari duzeyinde bu olaylarin en onemli klinik sonucu ve bunlarin LA molekulleri ile etkilesimleri iki sonuctur: bolgesel anestezi-analjezi ve/veya zararli toksIk etkiler.



LA’lerin Kimyasal Yapisi
Lokal Anezteziklerin (LA) Kimyasal Yapisi ve Etki MekanizmalariLA’ler kimyasal yapilarina gore iki gruba ayrilir: amino esterler (kokain, prokain, kloroprokain ve tetrakain) ve amino amidler (lidokain, bupivakain, mepivakain, ropivakain ve prilokain). Bir LA’nin tipik molekulu uc bilesenden olusur: a) aromatik bir lipofilik halka, genellikle benzen, b) yaklasIk 6 ila 9 A amfipatik bir ara zincir ve c) bir baz proton alicisi olan hidrofilik bir terminal ucuncul amin (H +). Ara zincir, bazik amini aromatik halka ile baglar ve bir ester (CO) veya amid (CNH)-tipi baga sahiptir.


LA formulunun bu uc bolumunun her biri farkli ozelliklere katkida bulunur. Molekulun aromatik halkasi, belirli bolgelerde (R) alifatik substitusyonlarla arttirilabilen bilesigin lipozolabilitesini gelistirir. LA’lerin liposolububility arttiginda, sinir yapilari (sinir kiliflari ve aksonal membranlar) yoluyla difuzyonu artar, bu da ilacin daha buyuk bir kismi noral dokuya girdiginden ve orada daha yuksek afinite ile sabitlendiginden anestetik ve toksIk etkisini gelistirir. Bu fenomenin bir ornegi, lidokainden daha buyuk bir potansiyele sahip olan bupivakain’dir; ilki % 0,5 (5 mg/mL) ve ikincisi % 2 (20 mg/mL) olarak hazirlanir.
Daha once belirtildigi gibi, aromatik halka, LA’nin lipoafinite derecesini belirler ve terminal amin, bir acma-kapama anahtari olarak islev gorur, LA’nin lipoafin veya suda cozunur olarak var olmasina izin verir. Hem ucuncul hem de dorduncul formlar, sinir iletim tikanmasina yol acan olaylar dizisinde cok onemli bir rol oynar. Fizyolojik pH’a yuklu tutulan ve ona pozitif yuklu zayif bazlar durumunu veren ucuncul hidrofilik amin, farmakolojik etkiyi uygulamak icin hucre zarinin sodyum kanalindaki reseptore sabitlenecek kisimdir. Ara zincirde bir ester veya amid grubunun varligi, bunlarin siniflandirilmasi icin temel olusturur ve ayrica bu maddelerin metabolizmasini belirler. Ester baglanan LA’lar plazmada kolinesteraz ile kolaylikla hidrolize edilir; bunun yerine, bir amid baglantisina sahip olanlar, mikrozomal sistem yoluyla karaciger mikrozomlari tarafindan biyotransformasyona tabi tutulur.Lokal Anezteziklerin (LA) Kimyasal Yapisi ve Etki Mekanizmalari


Bir LA molekulunun boyutu artarsa, gucu ve etki suresi artar, ayni zamanda toksisitesi de artar. Potans, etki suresi, lipofilik karakter, molekuler boyut ve toksisite arasinda dogrudan bir iliski vardir. Kloroprokain en az toksIk olanidir, ardindan prokain, prilokain, lidokain, mepivakain, etidokain, ropivakain, bupivakain, tetrakain ve dibukain gelir; kokain en toksIk LA’dir.
Sermaye oneminin bir baska yonu, bazi LA’lerin sahip oldugu stereoizomerizmdir. Ayni yapisal ve molekuler formule sahip, ancak belirli bir atom, kiral merkez etrafinda farkli uzamsal yonelime sahip molekullerin varligini ifade eder. Aynadaki bir yansima gibidir, bir elini digerinin yanina koymak gibi; aynidirlar ama ust uste bindirilemezler, ayna goruntuleridirler. Pipkoloksilidid ailesinin LA’lari (mepivakain, bupivakain ve ropivakain) yani sira etidokain ve prilokain, ayna goruntuleri gibi enantiyomerik formlarinda var olabilen asimetrik bir karbon atomuna sahip siral bilesIklerdir.
BilesIk polarize isigi sola saptirdiginda, bir S-izomer (Sinus) veya levo-izomer, eger isIk saga dondurulurse bir R-izomer (Rektus) veya dekstro-izomerdir. S ve R izomerlerinin benzer bir farmakolojik aktiviteye sahip olmasina ragmen, izomerizmin klinik onemi, ayni ilacin farkli biyolojik aktiviteye sahip olabilmesidir. Stereoizomerizmin tipik ornegi, dekstro-izomer ve levo-izomeri iceren bupivakain’dir. Her ikisinin karisimi rasemik kombinasyon olarak bilinir. Ropivakain sadece bir L-izomerine sahiptir. Lidokain ve amatokain, stereoizomerleri olmadigi icin arastiricidir. D-izomerleri sodyum kanallarina L-izomerlerinden daha fazla afiniteye sahiptir, bu da ilki daha toksIk hale getirir amino-amid LA’lerin S-enantiomerleri daha fazla vazokonstriksiyon uretir ve D-izomerinden daha az sistemik toksisiteye sahiptir. Stereoizomerizmin tipik ornegi, dekstro-izomer ve levo-izomeri iceren bupivakain’dir. Her ikisinin karisimi rasemik kombinasyon olarak bilinir.


Ropivakain sadece bir L-izomerine sahiptir. Lidokain ve amatokain, stereoizomerleri olmadigi icin arastiricidir. D-izomerleri sodyum kanallarina L-izomerlerinden daha fazla afiniteye sahiptir, bu da ilki daha toksIk hale getirir amino-amid LA’lerin S-enantiomerleri daha fazla vazokonstriksiyon uretir ve D-izomerinden daha az sistemik toksisiteye sahiptir. Stereoizomerizmin tipik ornegi, dekstro-izomer ve levo-izomeri iceren bupivakain’dir. Her ikisinin karisimi rasemik kombinasyon olarak bilinir. Ropivakain sadece bir L-izomerine sahiptir. Lidokain ve amatokain, stereoizomerleri olmadigi icin arastiricidir. D-izomerleri sodyum kanallarina L-izomerlerinden daha fazla afiniteye sahiptir, bu da ilki daha toksIk hale getirir, LA’lerin kimyasal siniflandirmasini gostermektedir.